膀胱癌耐药机制新见解：北京大学肿瘤医院杜鹏团队发现SIRT7和EZH2的调控作用

发布时间：2025-04-04 19:07:28 来源：前沿观察网 作者：星辰

【导读】顺铂（CDDP）耐药性已被证实会严重影响膀胱癌（BCa）的治疗。另一方面，SIRT7和EZH2在膀胱癌发展过程中的关键调控作用已众所周知。这篇文章探讨了SIRT7和EZH2在膀胱癌CDDP抗性中的协同调控作用及其内在机制。2024年12月24日，北京大学肿瘤医院泌尿外科杜鹏教授团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“Mechanistic insights into SIRT7 and EZH2 regulation of cisplatin resistance in bladder cancer cells”的研究论文。研究结果表明，SIRT7与膀胱癌细胞对铂类化疗和CDDP的敏感性有关。靶向SIRT7和EZH2，可能是提高CDDP治疗膀胱癌疗效的一种可行方法。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07321-1关于膀胱癌 01 膀胱癌（BCa）是人类泌尿生殖系统中发病率第二高的恶性肿瘤，由于其复发率高和对抗癌药物的广泛耐药性，其死亡率也是最高的。目前，铂类化疗是治疗肌肉浸润性和转移性膀胱癌的一线疗法。铂类药物包括顺铂（CDPP）、卡铂和奥沙利铂。虽然60-70%的CDPP治疗BCa患者对该药物有初步反应，但由于短期内反应性降低，大多数CDPP治疗BCa患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）往往不尽人意。在这篇文章中，团队发现SIRT7和EZH2可以协同调控BCa细胞的生长和CDDP抗性。从机理上讲，RNA测序和qRT-PCR检测发现，RND3是SIRT7的靶标。此外，SIRT7还能通过结合作用降低EZH2的琥珀酸化水平，导致EZH2在RND3基因启动子处显著上调。总之，靶向SIRT7和EZH2表达可导致RND3上调，增强BCa细胞对CDDP的敏感性。抑制SIRT7和EZH2的表达，可增强BCa细胞对体外CDDP的敏感性 02 SIRT7 siRNA+EZH2 siRNA组合疗法与单独使用其中一种siRNA处理相比，UMUC3细胞活力明显降低，组合疗法对CDDP刺激的UMUC3细胞活力的抑制作用最为明显。CDDP处理组与SIRT7 siRNA和EZH2 siRNA共转染组的UMUC3细胞克隆数量最少。SIRT7 siRNA和EZH2 siRNA单独使用时，都能诱导UMUC3细胞凋亡；两者联合使用，能进一步提高这些细胞的凋亡水平。此外，CDDP刺激可促进UMUC3细胞凋亡，而SIRT7 siRNA或EZH2 siRNA可增强这一调控功能，其中SIRT7 siRNA和EZH2 siRNA联合转染的促进作用最强。 SIRT7 siRNA联合EZH2 siRNA，对体外膀胱癌细胞生长和CDDP敏感性的影响。抑制SIRT7和EZH2的表达，可增加体内BCa细胞对CDDP的敏感性 03 与CDDP或shRNA EZH2慢病毒处理相比，shRNA SIRT7慢病毒处理，能改变BCa组织中SIRT7的表达水平。EZH2在肿瘤组织中的表达模式与SIRT7相似，这表明只有shRNA EZH2慢病毒处理，才能改变EZH2的表达水平。另一方面，CDDP处理和给予SIRT7 shRNA或EZH2 shRNA慢病毒，都能显著上调BCa组织中的RND3。在CDDP处理下，与单独应用任何一种shRNA慢病毒相比，联合应用SIRT7 shRNA和EZH2 shRNA慢病毒，可明显提高肿瘤RND3蛋白水平。 结合SIRT7 shRNA和EZH2 shRNA慢病毒，对体内膀胱癌CDDP敏感性的影响。总结 04 1. SIRT7与膀胱癌（BCa）顺铂（CDDP）耐药性：研究发现SIRT7在BCa组织中的表达量高，与患者对铂类药物的敏感性相关，且SIRT7的表达水平与CDDP的IC50值呈正相关。2. SIRT7与EZH2的协同作用：SIRT7和EZH2水平在BCa细胞系中呈正相关，它们可能相互影响对方招募到RND3基因启动子区域，导致H3K18ac抑制和H3K27me3促进，共同抑制RND3表达。3. SIRT7对EZH2的翻译后调控：SIRT7与EZH2蛋白结合，其敲除会上调EZH2蛋白上赖氨酸残基的琥珀酰化，影响EZH2的功能和招募到RND3启动子区域。4. CDDP对SIRT7和EZH2的影响：CDDP处理可能减少SIRT7和EZH2在RND3启动子区域的富集，伴随着H3K18ac上调和H3K27me3下调。5. 联合疗法的潜力：同时抑制SIRT7和EZH2的表达，可以显著提高BCa细胞对CDDP的敏感性，这表明联合靶向SIRT7和EZH2可能是提高BCa细胞CDDP敏感性的可行治疗途径。参考资料：1.Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer J Clinicians. 2024;74:229–63.2.Powles T, Park SH, Voog E, Caserta C, Valderrama BP, Gurney H, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N. Engl J Med. 2020;383:1218–30.【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 线上｜2024年12月6日-2025年1月16日▶ 《我的2024》 全国｜2024年12月-2025年03月▶ 中国转化医学产业大会 上海｜2025年02月28日-03月01日▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛点击对应文字 查看详情

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